Phần 12
Nếu bạn hình dung bộ gen chỉ là một danh sách công thức, thì phần này sẽ làm bạn ngạc nhiên: phần lớn bộ gen thực ra là hệ thống điều khiển — có nhãn ghi chú hóa học, và cả một mạng lưới công tắc chằng chịt.
(a) Phần lớn bộ gen không phải là gene. Người có ~20.000 gene mã protein, nhưng chúng chỉ chiếm chừng 1–2% bộ gen. Gần 98% còn lại từng bị gọi là “DNA rác”, nhưng nay ta biết phần lớn nó làm nhiệm vụ điều khiển (promoter, enhancer, chỗ bám cho nhân tố phiên mã) hoặc tạo ra các RNA chức năng. Ví dụ đẹp là microRNA — những RNA ngắn đi “khóa” các mRNA khác để ghìm bớt biểu hiện. Nói cách khác, bộ gen giống một nhà máy mà phần lớn không phải là công thức sản phẩm, mà là bảng điều khiển.
(b) Epigenetics — lớp ghi chú trên công thức. Tế bào có thể gắn những “nhãn hóa học” lên DNA (nhóm methyl) hoặc lên các protein histone cuốn DNA, để đánh dấu “vùng này đóng” hay “vùng này mở”. Điều then chốt: các nhãn này không đổi một chữ nào của trình tự — chúng chỉ đổi cách đọc. Và một số nhãn truyền lại được qua các lần phân chia. Đây là lý do hai anh em sinh đôi cùng bộ gene vẫn khác dần theo tuổi: lối sống, dinh dưỡng, trải nghiệm để lại những dấu epigenetic khác nhau.
(c) Mạng điều hòa gene. Nhớ lại Phần 9: nhân tố phiên mã là protein, mà protein do gene khác tạo ra. Nên các gene bật/tắt lẫn nhau, tạo thành một mạng lưới: gene A bật B, B ức chế C, C lại tác động ngược về A… hàng ngàn công tắc nối chằng chịt. Chính mạng lưới này, chứ không phải từng gene riêng lẻ, mới tạo nên hành vi phức tạp của tế bào.
Vì DNA của họ giống hệt (trình tự không đổi), nhưng các nhãn epigenetic thì thay đổi theo lối sống, môi trường, trải nghiệm — làm bật/tắt gene khác nhau. Cùng một cuốn sổ công thức, nhưng theo thời gian mỗi người “ghi chú bên lề” mỗi khác → biểu hiện dần khác.
Epigenetics là “bộ nhớ” của tế bào: hai cơ chế chính là methyl hóa DNA (thường tắt gene) và chỉnh sửa histone (đổi độ cuộn chặt/lỏng). Nhờ nó, tế bào gan “nhớ” mình là tế bào gan qua vô số lần phân chia. Nhiều khối u có “cảnh quan epigenetic” rối loạn mà không hề đổi trình tự DNA — và đã có thuốc nhắm vào tầng này.
Khi mạng quá lớn, cần tới toán học: một mạng hàng ngàn nút thì không thể suy luận bằng trực giác, nên ra đời ngành sinh học hệ thống — dùng toán và máy tính mô phỏng cả mạng. Người ta nhận ra vài mô-típ lặp đi lặp lại: phản hồi âm (gene tự kìm mình để giữ ổn định) và feedforward (lọc nhiễu, phản ứng dứt khoát). Đây chính là cây cầu nối sang các mô hình chuyển hóa và động học tế bào (địa hạt của những công cụ như COBRApy).
Đo từng tế bào một (single-cell): công nghệ mới cho phép đo biểu hiện gene của từng tế bào riêng lẻ, hé lộ sự đa dạng ẩn — một mô tưởng đồng nhất như “mô gan” thật ra gồm nhiều phân nhóm tế bào khác nhau. Dự án Human Cell Atlas đang lập bản đồ mọi loại tế bào trong cơ thể người theo cách đó.
Phần lớn bộ gen là điều khiển, không phải gene. Epigenetics đổi cách đọc mà không đổi trình tự (và truyền lại được). Hàng ngàn công tắc tạo nên mạng điều hòa — muốn hiểu phải dùng tư duy hệ thống.